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Duplicación de genes: ¿Tautología biológica o evolución molecular hacia la diversificación de funciones? Licenciado Geovani López Estudiante de doctorado / Instituto de Fisiología Celular / UNAM Esta dirección de correo electrónico está protegida contra los robots de spam, necesita tener Javascript activado para poder verla CONTEXTO HISTÓRICO Charles Darwin, en su libro Sobre el origen de las especies (1859), propuso que la variabilidad era la materia prima de la evolución; sin embargo, no desestimó que la modificación de ciertos órganos a través del tiempo tuviera su génesis sobre elementos primordiales muchas veces repetidos, los cuales cambiarían continuamente hasta constituir nuevos órganos y sistemas. Esta primera aproximación sobre la multiplicidad de estructuras que divergen a través del tiempo, sirvió de precedente en la concepción de la duplicación génica. Hacia 1918, Calvin postuló que pueden existir diversos elementos redundantes a nivel de cromosomas, los cuales a su vez podrían mutar y realizar funciones distintas de las que alguna vez presentaron. Los experimentos de Müller (1935), al insertar parte del cromosoma X en el cromosoma 2 de moscas Drosophila melanogaster, que tenían sus cromosomas íntegros, mostraron la viabilidad de estos organismos al adquirir elementos cromosómicos repetidos. Lo que es más, Müller postuló -al igual que Calvin- que algo similar podía pasar naturalmente y que ese evento de duplicación generaría a la postre genes que en la actualidad serían considerados no homólogos, aun cuando provinieran del mismo ancestro. A simple vista, la duplicación de genes pudiera ser considerada como un aumento inútil del material genético, como un lastre energético para el organismo que presenta dicha duplicación. ¿Por qué existen genes por duplicado, cuando podría bastar con uno solo? -una pregunta apa-rentemente obvia-. El gen duplicado es un elemento que se tiene que replicar y cuya conservación puede ir en de-trimento del organismo, pues existe una regla muy simple: a mayor cantidad de bases nitrogenadas, mayor inversión de energía para su mantenimiento; sin embargo, y aunque pareciera una contradicción, se sabe que todos los orga-nismos hasta ahora secuenciados presentan invariablemente duplicaciones de su material genético. ¿A qué responde esta paradoja? ¿Son las duplicaciones génicas una simple redundancia funcional o son el punto de partida hacia la diversificación de genes y proteínas? ORIGEN COMÚN DE LOS SERES VIVIENTES En 1953, tras el descubrimiento de Watson y Crick, de la estructura del ADN, se confirmaron plenamente los postulados evolutivos de un origen común para todos los seres vivientes (Figura 2). La caracterización estructural del ADN abrió una ventana en las investigaciones filogenéticas y estructurales de las especies, lo cual llevó a contextualizar la evolución en términos moleculares y genéticos. Con esto, se concluyó que los procesos evolutivos no se restringen únicamente a las especies en cuanto a caracte-rísticas fenotípicas se refiere, sino que abarcan los diferentes planos de organización estructural de los organismos. De tal forma, órganos, tejidos, genes y proteínas se han modificado a lo largo del tiempo. Esto ha sido un factor importante para explicar los cambios macroevolutivos en términos de pasos microevolutivos. DUPLICACIÓN DE GENES, DETERMINANTE EN LA EVOLUCIÓN MOLECULAR En 1965, Zuckerkandl y Pauling propusieron que enzimas re-lacionadas respecto a su catálisis o rutas metabólicas podían estar emparentadas filogenéticamente y, por consiguiente, pudieron haber evolucionado a partir de proteínas ancestra-les. Dicha hipótesis adquirió una gran relevancia, y posteriormente se convirtió en una herramienta imprescindible en los análisis filogenéticos. También en 1965, Horowitz amplía su teoría de la evolución retrógrada, y manifiesta que las enzimas pueden evolucionar después de la duplicación genética, por retención de su especificidad al sustrato y modificación de sus capaci-dades catalíticas. Las diversas posturas sobre la duplicación de genes y su importancia en la evolución molecular encontraron eco en los trabajos de Ohno (1970) según el cual, la duplicación genética es el mecanismo principal en la innovación de genes y de funciones asociadas a sus productos. RELEVANCIA DE LA DUPLICACIÓN GÉNICA La preponderancia de la duplicación génica adquirió relevancia una vez que existieron metodologías moleculares que permitieron la caracterización específica de los genes; esto llevó a la comprensión sobre la relación entre los tipos de duplicación y el ADN, tales como: duplicación de genes parcial o interna; duplicación completa de genes; duplicación cromosomal parcial; aneuploidía o duplicación cromosomal y, finalmente, poliploidía o duplicación total del genoma. Los estudios de Ohno sobre este aspecto en particular fueron preponderantes, según él -basándose en las consideraciones teóricas de Serebrosky (1938). Tras la duplicación de genes, mientras una copia continúa realizando su misma función, la otra puede modificarse mediante mutaciones para “asignar” una función diferente al producto que sintetiza. Esto puede conferir una ventaja selectiva para el organismo en cuestión, evidenciando una máxima evolutiva: el surgimiento de una gran diversidad, a partir de estructuras preexistentes; la frase de Milne Edwards la naturaleza es prodiga en variedad, pero tacaña en innovación, podría adquirir una connotación más amplia si se contempla este aspecto de la evolución. DUPLICACIÓN DE GENES Y EVOLUCIÓN DE NUEVAS FUNCIONES Como se mencionó con anterioridad, se ha esta-blecido que la redundancia génica es un primer paso en la creación de genes con propiedades catalíticas y estructurales diferentes a los establecidos por un primer homólogo. Pues bien, tras una duplicación, pueden presentarse los siguientes escenarios: Pseudogenización: ocurre cuando hay pérdida de función del gen duplicado, ya sea porque acumuló mutaciones sobre su región codificante o regulatoria o porque hay un silenciamiento debido a su localización telomérica. Subfuncionalización: ambos genes resultan ser necesarios para llevar a cabo la función original, debido a que han acumulado mutaciones ya sea sobre su región codificante, regulatoria, ambas, o simplemente su patrón de expresión es diferente, dependiendo del contexto metabólico en el cual se encuentra el orga-nismo en cuestión. Duplicación por dosis génica: después de que un organismo haya presentado una aneuploidía o poli- ploidía, la carga metabólica hacia la síntesis de ele-mentos tiene que repartirse entre las nuevas copias, como un efecto amortiguador ante dicho aumento de genes, o simplemente el excedente de un producto resulta ser una ventaja. Un tercer aspecto concerniente a los genes, el cual resulta ser controversial, es el de la Neofuncionalización, según la cual un gen duplicado cambia lo suficiente como para presentar una nueva función completamente diferente a la del gen del cual proviene (Figura 3). Sin embargo, tal cambio puede impedir una correcta asociación entre el gen que se neofunciona-lizó y su ancestro, ya que la cantidad de cambios sobre su secuencia imposibilita un análisis filogenético entre dichos genes y, por lo tanto, una relación evolutiva. NUEVAS ESTRUCTURAS TOPOLÓGICAS Por otra parte, además de los diferentes derroteros que pueden tomar los genes duplicados (i.e. inactivación, subfunción, especialización, etcétera), puede aumentar la oligomerización de diversas proteínas sobre motivos particulares y producir nuevas estructuras topológicas, mediante la fusión de marcos de lectura abiertos; escenario que se ha contemplado para uno de los andamiajes más estudiados en la actualidad: los llamados barriles (βα)8 o TIM barrels. Este tipo de enzimas pueden identificar diferentes sustratos y llevar a cabo diversas reacciones con una pequeña cantidad de cambios en los residuos que intervienen en la catálisis. Debido a su capacidad catalítica, los barriles (βα)8 han sido una fuente importante de los estudios evolutivos actuales. Algunos de ellos sugieren que su origen fue a través de eventos de duplicación genética, los cuales determinaron a lo largo del tiempo la diversificación y especificidad de sustrato características de cada enzima. De tal forma, una posibilidad que explica el surgimiento de enzimas con topología (βα)8 se centra en un homodímero formado por dos medios barriles idénticos que, después de adaptaciones funcionales y estructurales, se especializaron hasta constituir los diferentes barriles (βα)8 que se conocen en la actualidad . Lupas et alii (2001) han considerado que ciertos eventos que recaen sobre el ADN pueden producir profundos cambios en las estructuras de las proteínas. Tal es el caso de la permutación cíclica, fenómeno relacionado también con la duplicación de genes, su posterior fusión y la presencia de deleciones parciales. Este proceso de permutación lleva a modificaciones topológicas en las proteínas y puede ser que en un pasado remoto fuera una vía importante en la innovación de nuevas proteínas, a partir de segmentos de ADN que codificaran para unos cuantos aminoácidos. Ejemplos como los de la mioglobina y la hemoglobina, la historia molecular del citocromo C y de las tubulinas, entre otros, ilustran procesos exitosos de divergencia funcional por duplicación de genes (Figura 5). SACCHAROMYCES CEREVISIAE: UN CASO ESPECÍFICO Como se ha mencionado, existen un sinfín de evidencias que proponen que la existencia de genes duplicados es una característica de todas las especies hasta ahora secuenciadas. Después de la secuenciación de la levadura Saccharomyces cerevisiae, se concluyó que existía una gran cantidad de elementos repetidos en su genoma, el cual está compuesto por 12 mil 068 kilobases, y la cantidad de genes que potencialmente codifican para diversas proteínas asciende a casi seis mil. Análisis posteriores llevaron a considerar que la cantidad de genes redundantes en Saccharomyces cerevisiae difícilmente podía atribuirse a innumerables procesos de duplicación. De tal forma, la explicación plausible para esa interrogante era considerar que, paralelamente a duplicaciones independientes de genes, presentaba una duplicación total de su genoma. Wolfe y Shields (1997), al analizar regiones duplicadas sobre esta levadura, encontraron que existe un 16 por ciento de genes duplicados a lo largo de su genoma, los cuales corresponden a esa duplicación total acaecida hace 100 millones de años; la importancia fisiológica y evolutiva de tal duplicación pudo haberle concedido a Saccharomyces cerevisiae la adquisición de un metabolismo facultativo; esto es, la capacidad para sobrevivir en condiciones fermentativas y respiratorias, lo cual indicaría que determinados genes duplicados son regulados dependiendo del contexto metabólico, en este caso en especifico, de la fuente de carbono y de las condiciones respiratorias. CONCLUSIÓN Los productos de los genes duplicados se encuentran en el centro de procesos biológicos de suma importancia en las especies, tales como el metabolismo del carbono, del nitrógeno, la biosíntesis de aminoácidos, o bien, actuando como activadores transcripcionales, definiendo vías de señalización, incluso en el surgimiento de patologías. Con todo esto, se puede considerar que más allá de ser los genes duplicados una tautología biológica, han sido factores trascendentales en la evolución de los organismos, y han llevado a cabo una gran diversidad de funciones, muchas de éstas prácticamente desconocidas en la actualidad. REFERENCIAS Lang, D., Thoma, R., Henn-Sax, M., Sterner, R. and Wilmanns, M. (2000). Structural evidence for evolution of the β/α barrel scaffold by gene duplication and fusion. Science 289(5484): 1546-1550. Li, W.-H.and Graur, D. (1991). Fundamentals of molecular evolution. Sinauer Associates, Inc. Sunderland Massachusetts. Ohno, S. Evolution by Gene Duplication. Heidelberg, Springer-Verlag. 1970. Taylor, J. S. and Raes, J. (2004). Duplication and Divergence: The Evolution of New Genes and Old Ideas. Annu. Rev. Genet. 38:615–43. |