Evolución de la pigmentación en la especie humana Doctor Esteban J. Parra Profesor Asociado Departamento de Antropología Universidad de Toronto Canadá Esta dirección de correo electrónico está protegida contra los robots de spam, necesita tener Javascript activado para poder verla Traductor: doctor Juan Lauro Aguirre INTRODUCCIÓN La pigmentación es uno de los fenotipos más variables en la especie humana. El color de la piel, del cabello y de los ojos está determinado principalmente por la melanina, un término genérico utilizado para describir un grupo complejo de biopolímeros sintetizados por células especializadas conocidas como melanocitos. La evidencia disponible sugiere que la selección natural es responsable de la variación observada en la pigmentación, pero los factores evolutivos específicos todavía no han sido dilucidados. Recientemente, ha habido importantes avances en nuestro entendimiento del sistema pigmentario, guiados principalmente por estudios en modelos animales, y también por estudios de los desórdenes de la pigmentación en los humanos. En contraste, solamente estamos empezando a entender las bases genéticas de la variación normal de la pigmentación en nuestra especie. En este artículo, revisaré las principales hipótesis evolutivas que se han propuesto para explicar la distribución de la pigmentación y el estado actual de nuestro conocimiento sobre los genes involucrados en la variación de pigmentación en la piel, el pelo y los ojos en poblaciones humanas. Finalmente, dedicaré la última parte de esta revisión a las implicaciones derivadas de la historia evolutiva y la distribución geográfica de la pigmentación de la piel en relación a la salud pública.     UN REPASO A LA BIOLOGÍA DE LA PIGMENTACIÓN La melanina es el principal pigmento de nuestra piel, cabello y ojos, aun cuando otros cromóforos, tales como la hemoglobina, juegan también un papel de menor importancia en dicha pigmentación. La melanina no es un compuesto único. Más bien es una mezcla de biopolímeros sintetizados en células especializadas llamadas melanocitos, las cuales están localizadas en la capa basal de la epidermis, en el bulbo capilar y en el iris. Dentro de los melanocitos, la producción de melanina se lleva a cabo en  pequeñas partículas denominadas melanosomas. En la piel, los melanosomas son transferidos desde los melanocitos a otras células (queratinocitos), y los queratinocitos eventualmente migran a las capas superiores de la epidermis. Dentro de los queratinocitos, los melanosomas se encuentran agregados en torno al núcleo, y proporcionan protección contra los efectos dañinos de los rayos ultravioleta. En el cabello, los melanocitos también transfieren melanosomas a queratinocitos, que a su vez migran y se diferencian para formar el tallo del cabello. En contraste con la piel y el cabello, en el iris los melanosomas se encuentran únicamente dentro de los melanocitos, y el tipo de melanina y la densidad y distribución de los melanosomas son los principales determinantes del color de los ojos. Aunque existen diferencias en la densidad de melanocitos en función del lugar en el cuerpo, la variación en el número de melanocitos no parece ser el principal factor responsable de las diferencias de pigmentación entre las poblaciones humanas. Más bien, las diferencias en pigmentación se deben a dos factores importantes: la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los melanocitos, y la forma y la distribución de los melanosomas La piel con poca pigmentación es rica en las formas más claras de la melanina (eumelanina café y feomelaninas amarillo/rojo), y los melanosomas tienden a ser menos pigmentados, de menor tamaño y empacados en grupos. La piel más oscura tiene más melanina, enriquecida con las formas más oscuras de la melanina. Adicionalmente, los melanosomas de los individuos de piel oscura son más pigmentados, más grandes y distribuidos en unidades aisladas [1].    DISTRIBUCIÓN DE LA PIGMENTACIÓN EN POBLACIONES HUMANAS La distribución de la pigmentación de la piel difiere de la observada en otras características fenotípicas y en la ma-yoría de los marcadores genéticos. En el año 2002, Relethford [2] estimó que el 88 por ciento del total de la varia-ción en la pigmentación de la piel puede ser explicado por las diferencias de la pigmentación entre los principales grupos geográficos. Este valor contrasta con el que se ha descrito en numerosos estudios genéticos autosómicos, los cuales indican que para un marcador genético promedio en los humanos, la variación entre los principales grupos geográficos típicamente explica sólo entre 10 y 15 por ciento de la diversidad total [3]. Claramente, la pigmentación de la piel muestra una distribución atípica, especialmente considerando el origen reciente de los humanos anatómicamente modernos (ca 200,000 años). La Figura 2 muestra la distribución global de la pigmentación de la piel, basada en el mapa del geógrafo italiano Renato Biasutti. El color de la piel tiende a ser más oscuro en las áreas ecuatoriales y tropicales (áfrica Subsahariana, Asia del Sur, Australia y Melanesia) que en las áreas alejadas del ecuador. El factor subyacente que explica esta importante re-lación entre la pigmentación cutánea y la latitud parece ser la intensidad de radiación ultravioleta (UVR), la cual es mayor en el ecuador y disminuye progresivamente al aumentar la latitud. Los datos disponibles indican con claridad que la distribución de la pigmentación cutánea en la especie humana ha sido grandemente influenciada por los niveles de UVR. Discutiré este hecho en más detalle en la próxima sección, que está dedicada a la evolución de la pigmentación cutánea en los humanos. En contraste con la pigmentación cutánea, la cual muestra una gran correlación con la latitud, la variación en el color del cabello y de los ojos es más restringida geográficamente. La mayoría de las poblaciones humanas tienen pelo e iris oscuros. El pelo rojo y el rubio se encuentran principalmente en poblaciones europeas (la mayor frecuencia de pelo rojo ocurre en Gran Bretaña e Irlanda, y la mayor frecuencia del pelo rubio en los países nórdicos), aun cuando el pelo rubio es una característica también presente en algunas poblaciones australianas y melanesias. Similarmente, los colores de iris más claros (azul, verde, avellana) se encuentran principalmente en poblaciones europeas, aunque también están presentes en poblaciones del Norte de África, Asia Occidental y Asia del Sur [4]. HIPÓTESIS SOBRE LA EVOLUCIÓN DE LA PIGMENTACIÓN CUTÁNEA Numerosas hipótesis se han presentado para explicar la evolución de la pigmentación cutánea en poblaciones humanas, tomando en consideración la relación observada entre los niveles de melanina y la latitud. En esta sección discutiré brevemente las principales hipótesis. Información adicional puede encontrarse en Robbins [5] y Jabloski [6]. De acuerdo con la mayoría de los autores, el factor subyacente que explica la distribución geográfica única de la pigmentación cutánea en la especie humana parece ser la exposición a UVR. La melanina actúa como una capa fotoprotectora de la piel. De particular importancia es el papel de la melanina en el filtrado de la radiación ultravioleta proveniente del sol (280-400 nm). Además, la melanina (en particular la eumelanina) también ejerce un efecto protector sustrayendo radicales libres reactivos y otros oxidantes. Existen varios factores selectivos que podrían guiar la evolución de piel altamente melanizada en las regiones ecuatoriales y tropicales con alta incidencia de UVR. PROTECCIÓN CONTRA EL CÁNCER Y QUEMADURAS POR EL SOL La melanina actúa como bloqueador natural de los rayos solares, y es especialmente efectiva para la protección contra los efectos dañinos de la radiación electromagnética de pequeñas longitudes de onda (~300 nm), que son las más dañinas para el ADN y las proteínas. Las quemaduras solares severas pueden causar daños a las glándulas sudoríparas, lo cual puede generar un trastorno en la termo-rregulación, y puede también generar un riesgo adicional de infección de las células cutáneas dañadas. Por lo tanto, en los ambientes tropicales en los que se dio la evolución temprana de nuestra especie, la piel oscura con grandes cantidades de eumelanina que absorbe UVR, sería grandemente ventajosa, mientras que la piel clara, sujeta a quemaduras solares, daño a las glándulas sudoríparas e infecciones, sería desfavorecida por la selección natural. También es bien conocido que la exposición al sol por tiempo prolongado puede generar cáncer en la piel cuando la UVR daña los genes que normalmente inhiben el crecimiento canceroso. Existe evidencia que indica que existen diferencias importantes en el riesgo de cáncer de piel, dependiendo del tipo. La piel oscura es mucho menos susceptible a este tipo de cáncer. PROTECCIÓN CONTRA LA FOTÓLISIS DE LOS NUTRIENTES La luz solar, particularmente la radiación ultravioleta, no solamente es dañina para la piel de los humanos, sino que también puede afectar a algunos nutrientes esenciales, particularmente al folato. El folato es necesario para la síntesis y la reparación del ADN, y la deficiencia de folato puede generar complicaciones durante el embarazo y una multitud de anormalidades fetales, incluyendo los defectos en el tubo neural, tales como la espina bífida y la anencefalia. La deficiencia de folato fue una causa importante de mortalidad perinatal y posnatal en algunas poblaciones antes de la introducción de suplementos preventivos [7]. El folato también juega un papel clave en la espermatogénesis. Central a esta discusión es el hecho de que el folato es extremadamente sensible a la UVR [7]. Esto sugiere que en áreas geográficas con altos niveles de UVR, individuos de piel clara sufrirán más de deficiencia de folato que aqué-llos con piel oscura. Debido al papel importante del folato en varios procesos biológicos clave, es probable que el mantenimiento de los niveles óptimos de folato ha estado bajo la influencia de la selección natural. Es importante mencionar que las dos hipótesis descritas anteriormente son compatibles y, ya sea indivi-dualmente o combinadamente, pueden explicar la pigmentación oscura rica en eumelanina observada en regiones con alta incidencia de UVR. Sin embargo, esas hipótesis son insuficientes para explicar la distribución geográfica global de la pigmentación cutánea Para explicar la fuerte correlación entre la pigmen-tación cutánea con la latitud (o con la UVR), es necesario clarificar los factores evolutivos responsables de la reducción de la pigmentación de la piel en las regiones con poca UVR. En la siguiente sección, sumarizo las dos hipótesis más importantes. LA MELANINA Y LA SÍNTESIS DE VITAMINA D Aun cuando los efectos de la UVR sobre la piel son gene-ralmente dañinos, hay una excepción importante: la radiación UVR es esencial para la síntesis de vitamina D en la piel. Aunque algunas fuentes nutritivas tienen cantidades sustanciales de vitamina D (particularmente el pescado graso y el aceite de pescado, la yema de huevo y las carnes de los órganos) la síntesis cutánea es la principal fuente de vitamina D [8]. La vitamina D juega un papel clave en el metabolismo de los huesos, y su deficiencia produce raquitismo en los niños y osteomelacia en los adultos. En años recientes, se han reconocido otras funciones de la vitamina D (Figura 3), incluyendo la inmunorregulación y la regulación de la diferenciación y la proliferación celular. La hipótesis de la vitamina D explica la distribución moderna de la pigmentación humana, como resultado de un balance entre la selección natural que favorece la protección contra las quemaduras solares y la destrucción del folato en regiones con alta exposición a UVR, y la selección que favorece la pigmentación clara en regiones lejanas del ecuador para facilitar la síntesis de vitamina D. Una persona de piel oscura requiere al menos 10 veces mayor exposición a la luz solar que una persona de piel clara para producir la misma cantidad de vita-mina D [8]. Esto sugiere que individuos con piel más oscura estarían en desventaja selectiva para sintetizar vitamina D en regiones de baja UVR. Es posible que el mecanismo selectivo más importante fuera el efecto bien conocido de la vitamina D sobre el crecimiento de los huesos y el desarrollo. Sin embargo, es importante hacer notar que investigaciones realizadas en la última década indican claramente que el papel de la vitamina D va más allá de la homeostasis del calcio. Los receptores de la vitamina D están presentes en el riñón, los queratinocitos, los osteoblastos, los linfocitos activados T y B, las células beta del páncreas, el intestino delgado, la próstata, el colon, y la mayoría de los órganos del cuerpo (incluyendo el cerebro, el corazón, la piel, las gónadas, la próstata y el busto), y la vitamina D juega un papel importante en la prevención de enfermedades autoinmunes, el control de patógenos invasores y la regulación del crecimiento y la diferenciación de las células [8].   SELECCIÓN SEXUAL La idea de que la selección sexual podría ser la responsable de la variación del color de la piel tiene una larga historia. En el libro El descenso del hombre, Charles Darwin [9] dijo que las diferencias observadas para algunas características humanas, incluyendo la pigmentación, podrían ser el resultado de la selección sexual. De hecho, existe evidencia que indica que la pigmentación es un criterio importante para la selección de la pareja en los humanos, lo cual condujo a varios autores a postular que la selección sexual ha sido un factor importante de la distribución no sólo de la piel, sino también del pelo y el color de los ojos en los humanos [10, 11]. Por supuesto, la selección natural y la selección sexual no son mutuamente excluyentes, y es posible que ambas hayan conformado las distribuciones actuales de la pigmentación humana, ya sea como factores primarios o secundarios. Esta posibilidad ha sido sugerida por varios autores, aunque algunos ponen más énfasis en la selección natural y asignan a la selección sexual un papel secundario [7], mientras que otros creen que la selección sexual posee un papel más prominente [11]. Para cerrar esta sección, es necesario mencionar que hay otras hipótesis para explicar la distribución de la pigmentación de la piel. Por ejemplo, Wasserman [12] relacionó la pigmentación oscura de la piel con la resistencia a las infecciones bacterianas, parasitarias y virales, y Post et alii [13] sugirieron que la depigmentación de la piel podría generar resistencia al daño por el frío. BASE GENÉTICA DE LA VARIACIÓN NORMAL DE LA PIGMENTACIÓN A pesar de los adelantos recientes en nuestro conocimiento del sistema pigmentario, y de la importancia fisiológica y evolutiva de la pigmentación, nuestro conocimiento de las bases genéticas de la variación normal de la pigmen-tación en humanos es muy incompleto [1]. La pigmentación de las áreas no expuestas de la piel (pigmentación constitutiva) es bastante estable durante la vida de un individuo y no cambia mucho debido a factores ambientales [5]. La pigmentación constitutiva es un rasgo poligénico, pero el número de genes y la naturaleza exacta de las variantes alélicas que determinan el contenido de melanina permanecen poco conocidos. Investigaciones en los desórdenes de la pigmentación humana, tales como el albinismo, combinadas con estudios de la pigmentación en modelos animales, han aumentado considerablemente nuestro conocimiento sobre el sistema pigmentario y han generado un nuevo entendimiento de las diferentes trayectorias que guían la producción y regulación de la melanina. Dada la herencia poligénica de la pigmentación, y la complejidad del sistema pigmentario, no es sorprendente que haya sido muy complicado identificar los genes responsables de la variación de la pigmentación de la piel, el cabello y el iris. Sin embargo, la situación ha cambiado drásticamente en la última década, y varios genes han sido asociados con la variación natural de la pigmentación, incluyendo genes que regulan la síntesis de las diferentes formas de la melanina (eumelanina vs feomelanina), tales como los genes MC1R y ASIP, genes que codifican proteínas que se expresan dentro de los melanosomas, tales como SLC24A5, MATP, TYR y OCA2, y otros genes reguladores importantes tales como KITLG.  Es interesante mencionar que análisis realizados sobre el genoma han indicado que muchos genes de la pigmen-tación han sido fuertemente influenciados por la selección natural. Estos datos preliminares apuntan hacia un marco complejo en donde la selección positiva ha actuado en diferentes lugares del genoma, y para algunos genes solamente en ciertos grupos poblacionales. Estos resultados ilustran la historia evolutiva compleja de la pigmentación de la piel en poblaciones humanas, la cual estamos sólo empezando a entender. IMPLICACIONES DE LA PIGMENTACIÓN PARA LA SALUD PÚBLICA En la sección anterior resumí las principales hipótesis evolutivas que han sido presentadas para explicar la distribución de la pigmentación en poblaciones humanas. Aunque existen todavía algunos debates en relación con los factores selectivos involucrados, se acepta generalmente que la fuerte asociación entre la latitud y la pigmentación en humanos es principalmente resultado de la acción de la selección natural que promueve la adaptación de las poblaciones humanas a las condiciones del ambiente natural (en particular a la incidencia de UVR), un proceso que probablemente tomó cientos de generaciones. Sin embargo, como consecuencia de las migraciones humanas recientes, muchos individuos viven ahora en regiones geográficas con diferentes condiciones ambientales a las que imperaban cuando la población evolucionó. Debido al importante papel que la pigmentación juega en la fotoprotección y la síntesis de la vitamina D, estas migraciones recientes tienen implicaciones importantes en la salud pública: individuos de piel clara tienen mayor riesgo de cáncer de piel, particularmente en regiones con alta incidencia de UVR, e individuos de piel oscura que viven en regiones de alta latitud tienen mayor riesgo de enfermedades generadas por la deficiencia o insuficiencia del nivel de vitamina D. Estos asuntos se discuten en la siguiente sección.       PIGMENTACIÓN CLARA Y AUMENTO DEL RIESGO DE CÁNCER DE PIEL La mayoría de los efectos dañinos de la luz solar (p.e. eritema y daño al ADN) provienen de la exposición a longitudes de onda UV. Las melaninas son un bloqueador natural de la luz solar, particularmente en el espectro UV, por lo que no es sorprendente que el riesgo de desarrollar cáncer en la piel está fuertemente relacionado con el color de la piel [14]. La incidencia del cáncer en la piel y la mortalidad por el cáncer de piel se correlacionan fuertemente con la latitud, y ambas disminuyen lejos del ecuador. Además, en la misma latitud, la incidencia del cáncer de piel es mayor en poblaciones de piel clara que en poblaciones de piel oscura. En ningún otro lugar esto es más evidente que en Australia, el país con mayor incidencia de cáncer de piel del mundo. Esto se aplica tanto al cáncer de piel no-melanoma (carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas) como al de melanoma maligno. La incidencia de estos tres tipos de cáncer en la piel es cerca de 10 veces mayor en Australia (particularmente en las regiones del norte, tales como Queensland y el Territorio Norte) que en el norte de Europa. Se ha estimado que uno de cada dos australianos desarrollará alguna forma de cáncer de piel durante su vida (http://www.cancercouncil.com.au/) Sin embargo, el cáncer de piel afecta en forma desproporcionada a los individuos de piel clara, y los aborígenes australianos tienen una incidencia mucho menor de esta enfermedad. Un estudio reciente ha indicado que la pigmentación constitutiva está asociada con el riesgo de cáncer de piel [15]. Similarmente, los individuos que se queman fácilmente y que no se broncean tienen mayor riesgo de cáncer de piel que los individuos con otros tipos de piel. PIGMENTACIÓN OSCURA E INSUFICIENCIA DE VITAMINA D    La síntesis de vitamina D a través de la exposición de la piel a la luz solar es la fuente más abundante de vitamina D para la mayoría de la gente [8]. Dadas las propiedades de la melanina como un filtro natural de la UVR, no es sorpresa que la cantidad de melanina esté inversamente relacionada con la producción de vitamina D en la piel. De acuerdo con Holick et alii [8], una persona con piel oscura requiere al menos 10 veces más exposición a la luz solar que una persona con piel clara para producir la misma cantidad de vitamina D en su piel. Por lo tanto, la síntesis de vitamina D puede obstruirse con cantidades grandes de melanina, particularmente bajo condiciones de exposición limitada a la UVR. Tal es el caso en las regiones de alta latitud, en donde no existe suficiente UVR para sintetizar la vitamina D durante un periodo sustancial del año. Investigaciones recientes indican que existe una incidencia sorprendentemente alta de deficiencia de vita-mina D en países de alta latitud, aun entre individuos de piel clara. Sin embargo, la incidencia de insuficiencia de vitamina D es mayor en grupos poblacionales con altos niveles promedio de melanina. La actual epidemia de insuficiencia de vitamina D es de relevancia en la salud pública, no sólo por el bien conocido efecto de la vitamina D en el metabolismo óseo, sino también por su papel importante en la protección contra muchas condiciones crónicas. Aparentemente, niveles adecuados de vitamina D son importantes no sólo para protección contra el raquitismo, la osteomalacia u osteoporosis, sino también para la protección contra varios tipos de cáncer (p.e. cáncer de seno, colon y próstata); enfermedades autoinmunes (p.e. artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple); enfermedades cardiovasculares e infecciones microbianas (p.e. tuberculosis) [8,16,17] CONCLUSIONES He revisado nuestro entendimiento actual de la evolución de la base genética de la pigmentación de nuestra especie. La pigmentación muestra una notable diversidad en poblaciones humanas, y en este sentido es un rasgo atípico; numerosos estudios genéticos han indicado que la proporción promedio de variación genética debida a las diferencias entre los principales grupos continentales es sólo de 10-15 por ciento del total de la variación genética. En contraste, la pigmentación cutánea muestra grandes diferencias entre las poblaciones continentales. La razón de esta discrepancia puede ser explicada principalmente por la gran influencia de la selección natural, la cual ha conformado la distribución de la pigmentación de acuerdo a un claro gradiente latitudinal. Es erróneo, por lo tanto, suponer que las grandes diferencias observadas en la pigmentación cutánea pueden ser extrapoladas a la mayoría de los rasgos humanos. De hecho, rasgos que han sido fuertemente conformados por la selección natural son notoriamente inapropiados para descifrar relaciones entre las poblaciones. Clasificaciones basadas en rasgos sujetos a una fuerte selección natural reflejan los factores ambien-tales subyacentes. En este caso particular, una clasificación derivada de la pigmentación cutánea principalmente captura las diferencias de exposición a la UVR entre las poblaciones, y muestra muy pobre concordancia con las clasificaciones basadas en marcadores neutrales, los cuales son las he-rramientas apropiadas que se utilizan para mapear la historia humana. Es por lo tanto desafortunado decir que la pigmen-tación haya sido un rasgo omnipresente en las clasificaciones “raciales” que explican de modo inadecuado la diversidad observada en la especie humana. El estudio de los genes responsables de la diversidad de la pigmentación humana pone de manifiesto la naturaleza tipo mosaico de la variación genética. Nuestro genoma está compuesto de miríadas de segmentos con diferentes patrones de variación e historias evolutivas. Debido al reciente origen de nuestra especie, la mayoría de los segmentos muestran pequeñas diferencias entre poblaciones humanas, pero algunas regiones genómicas, particularmente aquéllas bajo la influencia de la selección natural, se separan considerablemente del patrón promedio del genoma humano y muestran mayores diferencias entre poblaciones. Esas regiones genómicas probablemente jugaron un papel clave en el proceso de adaptación de las poblaciones humanas a los diferentes ambientes, y también podrían explicar algunas de las diferencias poblacionales que han sido descritas en los riesgos de enfermedad o en el metabolismo de fármacos. Por lo tanto, en la misma forma que es erróneo extrapolar los patrones de variación observados en los rasgos superficiales, tales como la pigmen-tación al resto del genoma, es incorrecto sugerir, basados en el marco genómico “promedio” que la variación entre poblaciones humanas es irrelevante. En mi opinión, es paradójico que en el Siglo 21 y con el proyecto del genoma humano ya finalizado, tengamos un conocimiento tan incompleto sobre la base genética de la pigmentación de los ojos, el cabello y la piel. Hay muchas razones por las cuales elucidar la base genética y la historia evolutiva de la pigmentación es importante. 1) La pigmentación es un rasgo que debería ser usado como ejemplo de los problemas que se pueden derivar de una interpretación simplista de la variación humana, y para educar al público en general sobre la importancia de estudiar la variación utilizando un enfoque evolutivo en lugar de tipológico. 2) La pigmentación puede ser muy útil para entender la arquitectura genética de rasgos complejos. La pigmentación de las áreas no expuestas de la piel (pigmentación constitutiva) está relativamente poco afectada por las influencias ambientales cuando se compara con otros rasgos complejos, tales como la diabetes o la presión arterial, y esto proporciona una oportunidad única para estudiar interacciones gen-gen sin el efecto de factores ambientales que confunden la situación. 3) La pigmentación es relevante desde la perspectiva de la salud pública, por su papel crítico en la fotoprotección y la síntesis de la vitamina D. Nuestro entendimiento de los genes involucrados en la variación normal de la pigmentación ha aumentado considerablemente en los últimos cinco años, y estudios recientes han identificado algunos genes candidatos que muestran clara evidencia de selección natural y por lo tanto pueden ser funcionalmente importantes en la pigmentación. A la velocidad actual de los descubrimientos, la pró-xima década esclarecerá muchos de los vacíos que quedan en nuestro conocimiento de la arquitectura genética y la historia evolutiva de este fascinante rasgo.   RECONOCIMIENTOS: EJP posee apoyo para la investigación del Consejo Canadiense para la Investigación de las Ciencias Naturales y la Ingeniería (NSERC), de la Fundación Canadiense para la Innovación (CFI), el Fondo para la Innovación de Ontario (OIT) y el Premio de Investigación Temprana (ERA) del Gobierno de Ontario. REFERENCIAS [1] Barsh GS. 2003. PLoS Biol. 1:19-22. [2] Relethford JH. 2002. Am. J. Phys. Anthropol. 118:393-398. [3] Tishkoff SA, Kidd KK. 2004. Nat. Genet. 36 (11 Suppl):S21-S27. [4] Sturm RA, Frudakis TN. 2004. Trends Genet. 20:327-332. [5] Robins AH. 1991. Biological perspectives on human pigmentation. Cambridge University Press: Cambridge, New York. [6] Jablonski NG. 2004. Annu. Rev. Anthropol. 33:585-623. [7] Jablonski NG, Chaplin G. 2000. J. Hum. 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